| 04 Nov 2021 | Burgos CF SAD | 19:00 | Real Zaragoza SAD | E.M. El Plantío |
| 04 Nov 2021 | Málaga CF SAD | 21:15 | Real Sociedad de Fútbol "B" | La Rosaleda |
| 03 Nov 2021 | SD Eibar SAD | 21:15 | Real Oviedo SAD | Estadio Municipal de Ipurua |
| 03 Nov 2021 | CD Mirandés SAD | 19:00 | CD Lugo SAD | Estadio Municipal de Anduva |
| 04 Nov 2021 | Girona FC SAD | 19:00 | AD Alcorcón SAD | Estadi Montilivi |
| 02 Nov 2021 | SD Ponferradina SAD | 19:00 | SD Huesca SAD | E.M. El Toralín |
| 04 Nov 2021 | UD Ibiza SAD | 21:15 | CD Tenerife SAD | Estadi Municipal Can Misses |
| 02 Nov 2021 | Real Sporting de Gijón SAD | 19:00 | UD Almería SAD | El Molinón |
| 02 Nov 2021 | CD Leganés SAD | 21:15 | FC Cartagena SAD | Estadio Municipal de Butarque |
| 03 Nov 2021 | SD Amorebieta | 19:00 | Real Valladolid CF SAD | Lezama |
| 03 Nov 2021 | UD Las Palmas SAD | 21:15 | CF Fuenlabrada SAD | Estadio de Gran Canaria |
